Das Ende eines Diebes ist Nathan Drakes letztes Abenteuer. Unsere Geschichte beginnt drei Jahre nach den Ereignissen von Uncharted 3: Drake's Deception. Nathan will seine Vergangenheit hinter sich lassen und lebt ein konventionelles Alltagsleben an der Seite seiner Geliebten.

Doch das Schicksal klopft bald an seine Tür, als sein Bruder Sam, den er seit 15 Jahren für tot hielt, wieder auftaucht und ihn um Hilfe bittet, um sein Leben zu retten. Sam bietet Drake ein Abenteuer an, das er nicht ablehnen kann.

Das Spiel wird die Spieler auf eine Reise um die Welt mitnehmen, durch Dschungel, die ganze Inseln bedecken, ferne Städte und schneebedeckte Berggipfel auf der Suche nach Averys Schatz.