Darksiders II folgt den Abenteuern von Tod, einem der vier apokalyptischen Reiter, in einer actiongeladenen Geschichte, die parallel zu den Ereignissen des ursprünglichen Darksiders-Spiels verläuft. Diese epische Reise wirft Tod in eine weitläufige Spielwelt, während er versucht, seinen Bruder Krieg zu erlösen, den Reiter, der beschuldigt wurde, in Darksiders die Apokalypse vorzeitig ausgelöst zu haben.