Tief beeinflusst vom ersten Spiel der Serie, Desperados: Wanted Dead or Alive, ermöglicht es Desperados III, jede Mission mit einer Vielzahl von Lösungen und Wegen anzugehen. Da die Bande des Spielers immer in der Unterzahl ist, sichern nur der intelligente Einsatz der Umgebung und der einzigartige Charakter jedes Desperados den Sieg.

Du übernimmst die Kontrolle über eine rebellische Bande, die sich in ein hochfunktionales Team von Helden und Heldinnen verwandelt. Die sehr unterschiedlichen und starken Persönlichkeiten haben anfangs Schwierigkeiten, zusammenzuarbeiten, aber schließlich schließen sie sich zusammen, um ihre einzigartigen Fähigkeiten zu kombinieren und sich einem scheinbar überlegenen Gegner zu stellen. Gejagt von rücksichtslosen Banden und korrupten Gesetzeshütern, müssen die Desperados in jeder Mission das Blatt zu ihren Gunsten wenden.