Bei einem alchemistischen Ritual, das schiefging, verlor Edward Elric seinen Arm und sein Bein, und sein Bruder Alphonse wurde nichts weiter als eine Seele in einer Rüstung. Ausgestattet mit mechanischen "Auto-Mail"-Gliedmaßen wird Edward ein Staatsalchemist und sucht nach dem einen Ding, das seinen Bruder und ihn selbst wiederherstellen kann ... dem legendären Stein der Weisen.

Ed kehrt nach Resembool zurück und trifft seinen entfremdeten Vater Hohenheim zum ersten Mal seit vielen Jahren. Obwohl ihr Treffen kurz und angespannt ist, geht Ed mit der Erkenntnis davon, dass Al's Körper irgendwo noch lebt. Doch bevor die neu belebten Brüder danach suchen können, kehrt Scar zurück und katalysiert eine unwahrscheinliche Allianz zwischen den Elric-Brüdern, Prinz Lin von Xing und Oberst Mustang. Obwohl sie hoffen, Scar zu benutzen, um einen Homunkulus anzulocken, werden die Jäger zu Gejagten, als sich Gluttony als mehr erweist, als sie bewältigen können.