Darksiders II folgt den Abenteuern von TOD, einem der vier Reiter der Apokalypse, in einer Geschichte, die parallel zu den Ereignissen des ursprünglichen Spiels Darksiders abläuft.

Dieses epische Abenteuer führt TOD durch verschiedene helle und dunkle Welten, während er versucht, seinen Bruder, KRIEG, den Reiter, der fälschlicherweise beschuldigt wurde, die Apokalypse im Darksiders vorzeitig ausgelöst zu haben, zu retten.

Mit einer dramatisch größeren Welt, Waffensystemen und Rüstungsupgrades sowie größeren und anspruchsvolleren Labyrinthen und einer großen Vielfalt neuer Feinde und Bosse, versucht Darksiders II, jeden Aspekt des ursprünglichen Erfolgs zu verbessern.