Die Geschichte beginnt, als ein Mädchen vor den Augen von Ratchet an einem Strand entführt wird. Ihre Suche führt das Duo in eine Verschwörung, die die Technomites betrifft, eine Rasse, die behauptet, Ratchet erschaffen zu haben, und Anerkennung fordert. Während die Helden in außerirdische Umgebungen wie Raumstationen, Labore und alte Tempel reisen, begegnen sie Feinden, Fallen und Mechanismen, während Clank eigene Missionen mit Stealth-Gameplay und robotischen Verbündeten übernimmt.