Nachdem die Chimera-Invasion in Europa tapfer abgewehrt wurde, muss die Menschheit ihren letzten Widerstand an den Küsten der Vereinigten Staaten leisten.

Entwickelt mit der dritten Generation der Titelentwicklungstechnologie für die PS3 von Insomniac Games, bietet Resistance 2 beispielloses Online-Gaming, mit kooperativen Kampagnen, bei denen bis zu acht Spieler zusammenarbeiten können, sowie Schlachten mit bis zu 60 Spielern.
Resistance 2 folgt Sergeant Nathan Hale, der kämpft, um die Menschheit vor den unerbittlichen Chimera zu schützen. Hale muss auch gegen das Virus ankämpfen, das droht, ihn in die Kreaturen zu verwandeln, gegen die er kämpft.