Max Payne, ein ehemaliger Detective des NYPD, kehrt nach Hause zurück und findet seine Frau und sein Kind ermordet vor, von Nutzern des experimentellen Drogen Valkyr. Drei Jahre später arbeitet er heimlich für die DEA und versucht, das Valkyr-Schmuggelnetzwerk zu zerschlagen. Als sein Partner Alex Balder ermordet wird und er selbst für den Mord in die Falle gerät, wird Max zum Flüchtling, verfolgt von Polizei, Mafia und einer geheimen Firma, die mit der Droge in Verbindung steht.

Im Verlauf entdeckt er, dass hinter Valkyr die Firma Aesir Corporation steckt, sowie die mysteriöse Nicole Horne, die das Valkyr-Programm als Militärexperiment leitete. Max beginnt eine persönliche Rachekampagne, eingetaucht in eine Welt voller Gewalt, Verrat und innerem Schmerz. Das Spiel besticht durch die Noir-Atmosphäre, comicartige Zwischensequenzen und den innovativen Einsatz von Bullet Time, der langsame Bewegungen im Kampf ermöglicht.

Max Payne gilt als bahnbrechend für seine Zeit, mit intensiver Erzählung, solidem Gameplay und filmischer Herangehensweise, und legte den Grundstein für das Genre des filmischen Shooters.