Darksiders II folgt den Abenteuern von Tod, einem der vier Reiter der Apokalypse, in einer actiongeladenen Geschichte, die parallel zu den Ereignissen des ursprünglichen Darksiders-Spiels verläuft. Diese epische Reise stürzt Tod in eine weitläufige Spielwelt, während er versucht, seinen Bruder Krieg, den Reiter, der für den vorzeitigen Beginn der Apokalypse in Darksiders verantwortlich gemacht wurde, zu erlösen.