Die Welt der preisgekrönten Comicbuch-Reihe von Robert Kirkman erwacht auf dem PC zum Leben. In den ersten Momenten des Spiels wird Lee Everett, ein ehemaliger Universitätsprofessor aus Georgia, USA, und einer der Hauptprotagonisten des Spiels, ins Gefängnis gesteckt, weil er des Mordes beschuldigt wird. Das Polizeiauto, das ihn transportiert, kollidiert mit einem seltsamen Passanten, bei dem später festgestellt wird, dass es sich um Zombies handelt. Der weitere Verlauf wird weitgehend erwartet. Um im Ende der Zivilisation zu überleben, trifft Lee auf ein kleines Mädchen, Clementine. Da das kleine Mädchen ihre Eltern verloren hat, wird Lee ihr Freund und fast ihr Ziehvater, während das Paar nach und nach weitere Überlebende trifft. Unser Protagonist wird nicht lange brauchen, um zu erkennen, dass im Ende der Welt kein schlimmeres Monster existiert als der Mensch selbst.