Das klassische Überlebens-Horrorspiel und Science-Fiction kehrt zurück, neu gestaltet von Grund auf für ein tieferes, fesselnderes Erlebnis.

Isaac Clarke ist ein einfacher Techniker mit der Mission, das riesige Planetenzerstörer-Schiff USG Ishimura zu reparieren, nur um schließlich festzustellen, dass etwas schiefgelaufen ist. Die Besatzung des Schiffes wurde abgeschlachtet und seine geliebte Partnerin Nicole ist irgendwo dort drinnen verschwunden.

Allein und nur mit seinen mechanischen Werkzeugen und Fähigkeiten bewaffnet, bemüht sich Isaac, das albtraumhafte Geheimnis dessen, was auf der Ishimura passiert ist, zu enthüllen, in der Hoffnung, Nicole zu finden. Eingeschlossen mit aggressiven Kreaturen namens Necromorphs, muss Isaac ums Überleben kämpfen – nicht nur gegen die zunehmende Schrecken des Schiffs, sondern auch gegen seinen zusammenbrechenden Verstand.