Die Geschichte beginnt damit, dass die Schildkröten sich nach der Niederlage von Shredder voneinander entfernt haben. Leonardo ist auf einer Mission in Südamerika, während die anderen versuchen, ihre Rolle in der Stadt zu finden. Als eine alte Macht erwacht und Monster in die Welt freisetzt, müssen die Schildkröten ihre Differenzen überwinden und wieder zusammenarbeiten. Mit Hilfe von April und Casey Jones stellen sie sich dem Industriemagnaten Max Winters, der versucht, die Monster zu nutzen, um Unsterblichkeit zu erlangen.