14 Monate sind vergangen, seitdem New York Zero infiziert wurde und zu einem Kriegsgebiet wurde. Verantwortlich ist Alex Mercer, der mittlerweile zu einem Schrecken geworden ist und dessen Schatten die Stadt beherrscht. Im neuen Prototype 2 übernehmen Sie die Rolle von Sgt. James Heller, einem Veteranen, dessen Leben zerstört wurde, als Mercer den tödlichen Virus Blacklight freiließ und seine Frau und Tochter tötete. Jetzt dient er in der Armee und versucht, den Virus daran zu hindern, aus New York Zero zu entkommen. Heller möchte sterben und so viele Infizierte wie möglich mitnehmen, doch bei seiner letzten Militäroperation wird seine Einheit von einer Gruppe Infizierter ausgelöscht, wodurch er der einzige Überlebende bleibt. Dies bringt ihn mit Alex Mercer, dem Mann, der für den Tod seiner Familie, seiner Stadt und seines Lebens verantwortlich ist, konfrontiert. Voller Wut greift Heller Mercer an, doch seine Fähigkeiten sind nicht die gleichen wie die von Mercer. Mercer ist beeindruckt von Hellers Fähigkeit, zu überleben, und sieht ihn nun als ein wertvolles Element für seinen großen Plan, ihn zu infizieren und Heller zu seinem Prototyp zu machen.