Metal Gear Solid V: The Phantom Pain spielt neun Jahre nach den Ereignissen von MGSV: Ground Zeroes und dem Fall der Mother Base. Der Snake, auch bekannt als Big Boss, erwacht im neunjährigen Koma im Jahr 1984, vor dem Hintergrund des Kalten Krieges, in dem nukleare Waffen weiterhin eine globale Krise prägen. Getrieben von Rache gründet der Snake eine neue private Armee und kehrt auf das Schlachtfeld zurück, um die schattenhafte Organisation XOF zu bekämpfen.