Caesar und Kleopatra ist ein Brettspiel, bei dem Karten platziert werden. Die Spieler übernehmen die Rollen der beiden großen Herrscher. Caesar möchte, dass Rom Ägypten erobert, während Kleopatra das Ziel hat, unabhängig zu bleiben. Die Spieler versuchen, römische Beamte so zu beeinflussen, dass sie ihre Sache unterstützen.

Die Spieler spielen reihum, indem sie ihre Agenten einsetzen, also nummerierte Karten von 1 bis 5, um eine Gruppe römischer Beamter wie Aedile, Quäster, Senatoren, Prätorianer und Zensor zu beeinflussen. Es ist möglich, weniger Agenten verdeckt (mit verdeckten Karten) oder mehr offen (mit offenen Karten) zu schicken.

Die Spieler können auch Aktionskarten spielen, wie Auftragsmörder, die gegnerische Agenten neutralisieren, oder Späher, die geheime Agenten aufdecken. Sie haben die Möglichkeit, neue Karten entweder aus dem Agentenstapel oder aus dem Aktionskartenstapel zu ziehen. Wenn eine der beiden Stapel leer ist, können keine weiteren Karten mehr gezogen werden.

Nach jeder Runde wird eine Karte vom Abstimmstapel aufgedeckt, und die entsprechende Gruppe von Beamten stimmt ab. Der Spieler, der die meisten Einflusspunkte bei dieser Gruppe hat, gewinnt einen Beamten auf seiner Seite und entfernt den stärksten seiner Agenten aus dem Stapel.

Das Spiel endet, wenn alle Beamten eine Seite gewählt haben. Gewonnen hat der Spieler, der die meisten Beamten beeinflusst hat, mit zusätzlichen Punkten für Mehrheiten in jeder Gruppe und für einige einfache, geheime Ziele.