Resident Evil 6 bringt ein echtes Third-Person-Shooter-Erlebnis in die dunkle und bedrohliche Welt von Resident Evil. Leon S. Kennedy und Chris Redfield kehren in den Kampf zurück, zusammen mit Jake Muller.

Auf diese Weise werden drei verschiedene Geschichten erzählt, die einen gemeinsamen Kern haben, wobei die Helden an verschiedene Orte reisen müssen, während die globale Bedrohung durch den Virus in vielen Ländern Probleme verursacht.