Nachdem die Chimera-Invasion in Europa tapfer abgewehrt wurde, muss die Menschheit ihren letzten Kampf an den Küsten der Vereinigten Staaten führen.

Mit der dritten Generation der Titelentwicklungstechnologie für die PS3 von Insomniac Games entwickelt, bietet Resistance 2 beispielloses Online-Gaming, mit kooperativen Kampagnen, bei denen bis zu acht Spieler zusammenarbeiten können, sowie Schlachten mit bis zu 60 Spielern.
Resistance 2 folgt Sergeant Nathan Hale, der darum kämpft, die Menschheit vor den unerbittlichen Chimera zu schützen. Hale muss auch gegen das Virus kämpfen, das droht, ihn in die Kreaturen zu verwandeln, gegen die er kämpft.